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 我国抗肿瘤新药力达霉素研发获重大进展        经过我国医药科研人员近30年的不懈努力,具有完全自主知识产权的创新一类抗肿瘤新药——力达霉素的研发取得重大进展。 经过我国医药科研人员近30年的不懈努力,具有完全自主知识产权的创新一类抗肿瘤新药——力达霉素的研发取得重大进展。据介绍,这个新一代抗肿瘤药以其广谱高效、低毒副作用等显著优势,不仅将给众多肿瘤病人送去福音,还使中国站到了世界抗肿瘤药物研发的前沿。抗肿瘤药品行业将由此迎来“新革命”。  力达霉素是中国医学科学院生物技术研究所从土壤里筛选出的一个新的烯二炔类抗肿瘤抗生素,也是迄今为止所有报道的抗肿瘤活性*强的物质之一。力达霉素被纳入国家“863”项目后,一批国内顶尖的科研人员组成了“攻关”的强大阵容,研发团队以中国工程院院士甄永苏教授为组长,国家药审专家李电东教授、973专家委员会委员邵荣光博士进行基础研究,科学院院士饶子和教授进行分子结构研究,**毒理学家李培忠教授进行毒理研究,工程院院士刘昌孝教授进行药代动力学研究,工程院院士孙燕教授负责临床研究。 公开报道显示,按克隆生存测定的50%抑制浓度进行比较,力达霉素对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用,比阿霉素、甲氨碟呤、顺铂等强6-7个数量级。力达霉素抗肿瘤的活性强。检测放射性核素标记胸苷的掺入结果表明,力达霉素加入3-5分钟即显示抑制作用,而浓度高10000倍的阿霉素和丝裂霉素须30-60分钟才能显示抑制作用。 动物实验表明,力达霉素对小鼠移植性肿瘤,包括实体瘤和白血病

免疫治疗是继手术、放疗、化疗之后出现的又一肿瘤治疗手段。CAR-T细胞,即嵌合抗原受体(chimericantigenreceptor,CAR)修饰的T细胞,为免疫治疗(adoptive cellular immunotherapies,ACIs)的一种类型。由于CAR-T细胞、程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)和程序性死亡配体1抗体(programmed death ligand 1,PD- L1)单抗、人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocytes associated antigen 4,CTLA-4)单抗技术在肿瘤治疗中取得了令人瞩目的成果,2013年《科学》杂志将“肿瘤的免疫治疗”列为年度自然科学领域*重大的突破。1、CAR的结构CAR是一种人工构建的能够特异性识别并结合肿瘤相关抗原的嵌合受体,由能够识别肿瘤抗原的抗体单链可变区和T细胞信号分子融合而成,将CAR的结构通过基因工程转入T细胞后获得CAR-T细胞。CAR-T细胞既有特异性结合肿瘤抗原的特性,又具有靶向杀伤肿瘤细胞的活性。时至今日,CAR已然经历了三代的发展。第二、三代CAR与第一代CAR相比,能够使CAR-T细胞在体内的存活时间明显延长,细胞毒活性、增殖能力及细胞因子的释放明显提高,进而发挥持续的体内抗肿瘤效应。2、CAR-T细胞治疗成功的招牌女孩CAR-T细胞治疗*成功的一个案例是美国的Emily Whitehead,5岁时,她被诊断患有急性淋巴细胞白血病。医学上,85%的急性淋巴细胞白血病患儿来说,化疗可以治愈,但对于Emily Whitehead并非如此,在进行首轮化疗时发生感染,差点失去双腿。后来病情复发,她又接受了治疗,并排期做骨髓移植手术。等待治疗期间,病情再次恶化,这时医生们已经无计可施了。在此情况下,宾夕法尼亚大学的科学家从6岁大的Emily身体里抽血提取她的白细胞,进行遗传改造成而成为CAR-T细胞,然后再输回体内,以攻击癌细胞。但这些细胞在攻击了癌细胞的同时,艾米丽连续几天发高烧,并戴上了呼吸机。一名医生对她的家人说,她活过当晚的几率只有千分之一。但是,奇迹出现了——艾米丽在7岁生日那天苏醒,身体逐渐康复。两年后,她依然健康,能弹钢琴,与狗狗玩耍,后来还上学了。艾米丽已经成为这种全新疗法的招牌人物。3、CAR-T细胞治疗过程CAR T细胞技术应用于临床,包括CAR-T细胞的制备及回输,具体流程分为5个步骤:(1)从癌症患者外周血或者单采单个核细胞中分离出T细胞;(2)利用基因工程将能特异识别肿瘤细胞的CAR结构转入T细胞;(3)体外培养,大量扩增CAR-T细胞至治疗所需剂量,一般需要几十亿到上百亿,一般以每公斤体重计算所需剂量;(4)进行回输之前的清髓治疗,一般为化疗,一方面可以清除免疫抑制细胞,另外可以减少肿瘤负荷从而起到增强疗效的作用;(5)回输CAR-T细胞,观察疗效并严密监测不良反应。4、CAR-T治疗血液肿瘤近期*受瞩目的成果当属于2014年7月获得FDA突破性疗法认定的CTL019和于同年11月获得认定的JCAR015。CTL019由宾夕法尼亚大学和诺华联合研发,属于二代CAR-T。2013年12月,在美国新奥尔良举行的第55届美国血液学会年会上,诺华的CTL019治疗研究结果引起轰动:针对急性淋巴细胞白血病,接受CTL019治疗的86%的儿童和100%的成年患者痊愈;针对慢性淋巴细胞白血病,47%的患者对治疗响应,22%的患者达到痊愈。考虑参加试验的大多数患者属于其他治疗无效的患病晚期,CTL019取得的成绩令人印象深刻。2014年10月,发表在《新***医学杂志》上的两项早期研究结果显示,在接受诺华试验性CAR-T药物CTL019治疗的复发(难治)性急性淋巴细胞白血病(rALL)儿科及成年患者中,有90%的病人完全缓解。JCAR015由生物技术领域的热门初创公司JunoTherapeutics开发,属于第二代CAR-T。根据Juno Therapeutics在2014年第56届美国血液学会年会上公布的数据,在一项临床试验中,JCAR015使27名患有rALL的成年患者中24位得到了缓解,缓解率高达89%。5、CAR-T细胞治疗实体肿瘤CAR-T细胞治疗应用的另一个领域是实体瘤。但治疗效果并不理想,根源在于实体瘤具有一系列不同于血液系统肿瘤的特征,不同类型实体瘤具有不同的免疫抑制机制,CAR-T细胞难以进人肿瘤组织而发挥抗肿瘤作用,而且实体瘤中缺乏像CD19、CD20这样相对较理想的特异性表面标记。实体瘤中很少有表达于肿瘤细胞表面的肿瘤特异性表面抗原,从而能够避免正常组织或细胞类型受到免疫攻击。6、CAR T细胞治疗的副反应作为一种广受关注的新疗法,与疗效同样重要的是副作用的防控。临床试验中不良反应的发生率还是很高的,虽然大部分都可以自行缓解,可是也有部分患者因不良反应而退出临床试验。脱靶效应和细胞因子风暴(cytokine released syndrome,CRS)是CAR-T细胞治疗技术应用过程中的两大安全问题。(1)脱靶效应:免疫反应介导的表达靶抗原的正常组织排斥反应被称为脱靶效应。在采用CD19-CAR-T细胞治疗急性淋巴细胞白血病过程中,CAR-T细胞回输后会在患者体内大量扩增并清除白血病细胞,同时也清除正常B细胞,从而发生B细胞无能(B细胞无能能通过静脉输注免疫球蛋白来纠正),B细胞随着CAR-T细胞在体内的消退而逐渐恢复至正常水平。如果B细胞无能发生在其他难以控制的靶点,其后果将很严重。例如HER2在几个正常组织包括心脏和肺部血管中低水平表达。在采用抗HER2的CAR-T进行肿瘤治疗时科内对心脏和肺部造成损伤。(2)细胞因子风暴:临床研究发现,CTL019和JCAR015均存在引发“细胞因子风暴(cytokine storms)”的风险,也就是CAR-T细胞在识别杀伤肿瘤细胞的同时,释放大量的炎症因子,往往导致高烧、低血压,甚至器官衰竭。对此,目前可采用类固醇药物、血管加压剂和其他的辅助方法治疗。此外,已有报道,用托珠单抗(tocilizumab)抑制IL-6可有效控制副作用,而不影响T细胞的治疗效果。7、展望尽管CAR-T细胞在肿瘤治疗中取得令人瞩目的进展,CAR-T细胞技术仍需要在很多方面做进一步的优化以提高其安全性,比如优化CAR信号,寻找严格的肿瘤特异性表面分子作为靶点,确立合理的联合治疗方案,*佳的T细胞亚群的选择,以及T细胞培养及扩增方案的优化等等。随着CAR技术基础及临床研究的深人,CAR-T细胞免疫治疗必将在肿瘤的生物细胞免疫治疗中发挥越来越重要的作用。

国外医疗技术日新月异,盛诺一家合作医院——麻省总医院*近公布,他们基于智能手机研发的**平台设备,可提供分子肿瘤诊断,而且既快速,又价格低廉。由麻省总医院研究人员研发的一款设备可让缺乏**医疗技术的地区利用快速、准确的分子诊断技术诊断肿瘤和其他疾病。研究人员在发表于《国家科学院院刊早期版》的研究报告中介绍了这款以智能手机为基础的设备,该设备使用生成全息图的技术收集详细的显微图像,以对细胞和组织的分子组成进行数字分析。“全球癌症负担的加重、许多地区提供快速病理诊断服务的资源有限、细胞分析技术的兴起均增加了医疗终端对可实施的低成本、快速诊断方法的需求,”该研究报告的联合第一作者、麻省总医院癌症中心和系统生物学中心的Cesar Castro博士说。“知晓有关各种癌症的基因组和生物数据对选择*合适的治疗方法至关重要,同时也证明了我们需要研发出更容易让医疗服务提供者、临床研究人员和患者得到与使用的分子分析方法;而且我们认为,我们开发的平台可在非常低的成本下具备这些基本功能。”麻省总医院开发的设备名叫D3系统(数字衍射诊断系统),其特色是在标准智能手机上安装一个配备有电池供电的LED照明灯的成像组件,智能手机可用其摄像功能记录高分辨率成像数据。与传统的显微镜相比,D3系统有更广阔的视野,可在一张图片上记录来自血液或组织样本中的超过10万个细胞的数据。然后,人们将这些数据通过安全、加密的云服务传送给远程图形处理服务器,以供分析,医疗终端可快速得到分析结果。就肿瘤的分子分析来说,利用可与已知的癌症相关分子粘合在一起的微磁珠对血液或肿瘤样本加以标记,然后将标记过的样本加载到D3成像组件中。在完成图像记录并将数据传送给服务器后,通过分析由微磁珠生成的衍射模式来检测特定分子的存在。使用不同大小或不同涂层的磁珠可产生有助于检测的独特衍射模式特征。麻省总医院研究团队为D3平台发明的数值算法不仅能够将细胞与磁珠区别开来,还能在不到九百分之一秒的时间内分析多达10 MB的数据。通过确定与细胞粘合在一起的靶向肿瘤标记的微磁珠的数量(图中下方的图像所示),D3系统可对高危及低危宫颈活检样本进行分类,其结果与传统病理诊断(图中上方的图像所示)的结果一样准确。(麻省总医院系统生物学中心)在用癌细胞系对D3系统的初步测试中,D3系统检测出肿瘤蛋白质存在的准确度与根据分子分析技术的现行金标准得出的准确度不相上下,并且D3系统的超大视野可每次同时分析10万多个细胞。随后,研究人员用D3系统分析了25个巴氏涂片异常的宫颈活检样本(这些样本与用于临床诊断的样本同时收集);他们这次使用的微磁珠涂有一层抗体,而这些抗体可以靶向宫颈癌的三个已知标记。根据与细胞粘合在一起的涂有抗体的微磁珠的数量,D3分析结果快速且可靠地把活检样本分成了高危、低危或良性,其分析结果与常规病理分析结果一致。D3系统对淋巴结细针活检样本的分析准确地区分了经过常规病理诊断证实的4名淋巴瘤患者和4名良性淋巴结肿大患者。除了进行蛋白质分析以外,该系统利用高敏感性提高了从人乳头瘤病毒中检测出DNA的成功率。在这些初步测试中,D3系统在1个小时内得出了化验结果,而且每个样本化验的成本只有1.80美元,预计其成本价格会随着系统的进一步改进而降低。“我们希望,D3平台可以让资源有限的地区用一种可行、可持续的方法提高癌症筛查的广度和深度,”该研究报告的联合资深作者、麻省总医院系统生物学中心的主任Ralph Weissleder博士说。“通过利用在世界范围内得以广泛使用的移动电话技术,D3系统应该可以实现对可疑或高危病例的快速分诊,从而能够帮助这些地区消除由病理诊断服务受限导致的诊断延迟以及减少患者需要接受后续医疗服务的复诊需求,因为这对他们来说往往是很艰难的事。”谈及D3系统的进一步发展,该研究的联合资深作者、麻省总医院系统生物学中心的Hakho Lee博士指出:“麻省总医院的研究团队组将:1)研究D3平台对其他疾病诱因如传染性病原体和过敏原的蛋白质和DNA标记的分析能力;2)将该软件系统与更大的数据库进行整合;3)在发展中国家的医疗服务站或乡村地区进行临床研究,让家中检测实现与医疗服务提供者和/或临床研究人员的信息无缝共享。”麻省总医院已提交了D3技术的**申请。该研究报告的联合第一作者、麻省总医院系统生物学中心的研究员Hyungsoon Im博士补充道,“与传统分析技术相比,D3移动平台用更低的成本获得了强大的生物数据,且非常适合医疗终端的资源环境,非医学专业人员的终端用户也可操作该平台。我们现场检测了从新***地区北部农村无线传送的数据,没有遇到任何问题。我们坚信,该技术必将提供快速、价格低廉、准确的癌症和人乳头瘤病毒诊断。”据盛诺一家的**医务官连耀国博士介绍,麻省总医院至今已产生了11位诺贝尔奖获得者。麻省总医院主导着全美规模**的以医院为基础的研究项目,年度研究经费超过6亿美金,而且该院几乎所有的医生都在哈佛大学医学院任教,在科研上有着得天独厚的优势。自2011年起,麻省总医院所属的美国联盟医疗体系与盛诺一家签约,为中国患者提供出国看病、出国体检、远程咨询等海外医疗服务。

 恶性胶质瘤是患者人数很多的一种恶性脑肿瘤,非常难治且术后复发率较高。日本东京大学的一个研究小组开发出一种内部装有化疗药物的微小高分子胶囊,可有效抑制恶性胶质瘤的增殖,为治疗这种常见的恶性脑肿瘤找到了新方法。  脑肿瘤难以治疗的原因在于,构成脑血管的细胞结合非常紧密,血液中的物质不容易渗透到外面,即使向血液中注射药物,也很难到达血管外的肿瘤。  东京大学教授片冈一则和助教三浦裕率领的研究小组说,他们开发出了一种直径30纳米(1纳米为十亿分之一米)的胶囊,这种胶囊只与肿瘤和肿瘤外部血管细胞表面的一种特定分子吸附在一起。  研究小组给胶囊装进化疗药物,然后注射到在头部移植了人类恶性胶质瘤的实验鼠静脉内。结果发现,胶囊吸附在肿瘤血管壁上后,穿透血管壁到达血管外,然后进入肿瘤细胞,释放出化疗药物,阻止了癌细胞的增殖。与单纯注射化疗药物相比,这种方法的治疗效果大幅提高。

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