DC-CIK治疗技术是通过采集外周全血，利用现代细胞生物技术，经分离、再分别诱导、激活、扩增DC和CIK细胞，然后将DC细胞与CIK细胞按一定比例混合共培养，制备出一种具有抗肿瘤活性的免疫细胞群，用于癌症防治和改善机体免疫功能。功能：Ø 广谱性杀伤肿瘤细胞，尤其是清除血液中的循环肿瘤细胞Ø 通过分泌多种细胞因子激活和提高自身免疫系统的能力；Ø 抑制肿瘤微转移、复发，阻抑肿瘤的发展；Ø 明显提高患者生活质量，延长患者的生存期。产品/技术优点l 细胞制品于2005年获得中国国内**的国家食品药品监督管理局临床批文；l 细胞制品CD3+/CD56+双阳率高，对癌细胞杀伤力强。DC-CIK technology platformDC-CIK, as clued by the name, is a mixture of immune effecter cells induced by cytokines and dendritic cells. The protocol includes, in the order, collection of blood from a donor, isolation of PBMC, separated induction and activation of DC and CIK from PBMC for a certain period of time, and then co-culturing of DC and CIK for another period of time until DC-CIK cell maturation for harvest. Our technology is highlighted by co-culture of dendritic cells and CIK cells, and such prepared DC-CIK cells have demonstrated to be powerful in tumor cell killing in vitro, and is expected to improve immune function and cancer prevention in vivo. Features and Function1. Nonspecific, therefore, broad-spectrum of tumor cell killing activity, clean CTCs in blood;2. Secrete a variety of cytokines upon activation; therefore, may function in immune-system regulation in vivo;3. May inhibit, in vivo, tumor cell minor metastasis, reduce recurrence, and development; 4. Improve cancer patients’ living quality, elongate patients’ survival term.Highlights in our technology/products 1. Co-culturing DC and CIK cells to render DC-CIK with high CD3 / CD56 double-positive ratio in cell prepration, thus possessing powerful killing to cancer cells2. The only cell products in China approved for clinical trial by State Food and Drug Administration
自然杀伤细胞(Natural Killer Cell，NK)是机体重要的免疫细胞，来源于骨髓淋巴样干细胞，发育成熟依赖于骨髓和胸腺微环境，主要分布于外周血和脾，不表达特异性抗原识别受体，目前临床将TCRˉ、mlgˉ、CD56+、CD16+淋巴细胞鉴定为NK细胞。NK细胞可用于癌症防治和改善机体免疫功能。功能 广谱性杀伤肿瘤细胞，尤其是清除血液中的循环肿瘤细胞； 通过分泌多种细胞因子激活和提高自身免疫系统的能力； 抑制肿瘤微转移、复发，阻抑肿瘤的发展； 明显提高癌症患者生活质量，延长患者的生存期。产品/技术优点 在NK细胞培养过程中，不使用人肿瘤细胞作为滋（饲）养细胞，因此安全； NK细胞制品纯度高、活性高，效果好。NK cells platform Natural Killer Cells (NK) are important immune cells in our body. They are derived from bone marrow lymphoid stem cells, fully developed by spinal marrow and thymus microenvironment, and mainly distributed in peripheral blood and spleen. It does not express specific antigen recognition receptors. Currently, TCR ˉ, mlg ˉ, CD56 +, CD16 + lymphocytes are identified as NK cells clinically. NK cells can be used for cancer prevention, be of potential for cancer treament, and improvement of immune function.Features and functions1. Nonspecific, therefore, broad-spectrum of tumor cell killing activity; 2. Secrete a variety of cytokines upon activation, therefore, may function in immune-system adjustment in vivo;3. May inhibit, in vivo, tumor micro metastasis, reduce recurrence and development; 4. Improve cancer patients’ living quality, elongate patients’ survival term.Highlights in our technology/products 1. Our protocol does not use human tumor cells or transformed cells as trophoblastic cells in NK cell culturing, so it is safe;2. Our preparations consist of high purity, high activity of NK cells, and therefore highly effective in anti-cancer.
人羊膜上皮细胞具有干细胞的特性和多分化潜能, 并且具有一些优良特性。首先，羊膜上皮干细胞分泌丰富的生长因子，尤其是多种神经生长因子和神经递质，赋予其在神经功能调整和神经损伤修复上的特殊功效；其次，羊膜上皮干细胞来自于胚胎期，经历的细胞分裂代数比较少，突变积累程度相对低，因此安全性高； 还有，羊膜上皮干细胞端粒酶水平很低，分裂代数有限（5-8代），临床应用上无致瘤风险。功能Ø 通过分泌的细胞因子，激活患者自身的修复反应，促进损伤组织的血管形成、神经再生等过程；Ø 通过分泌的细胞因子，作用于机体的各个部分，增强机体的整体活力，延缓衰老，改善容颜；Ø 通过分泌的免疫抑制因子，控制和调节机体的免疫平衡，降低过度的炎症反应，减少损伤部位细胞的死亡数量。产品/技术优点制备技术成熟，细胞制剂质量好，分泌细胞因子丰富，功能强，安全性高。Human amniotic epithelial cells (hAECs)hAECs are pluripotent stem cells. hAECs secrete abundant nerve growth factors and neurotransmitters, in addition to general growth factors, to make the cells especially useful in neural function adjustment and nerve injury repairing. Because of at the stage of embryo development, the cells have experienced relatively fewer cell divisions and accumulated a low degree of somatic mutation, implying low risk in application. Of note, hAECs possess very low telomerase activity, therefore, have limited division cycles (5-8 generations), an indication of free tumorogenic risk in clinical application. Features and functions1. A rich mixture of cell growth factors from hASCs will activate damage fixing mechanisms in recipients, through promoting the vascular formation, nerve regeneration and other processes in injured tissues; 2. A rich types of cell growth factors from hASCs will enhance body’s vitality, increase anti-aging capacity and improve facial appearance; 3. Immunosuppressive factors from hASCs will play roles in controlling and regulating immune balance to inhibit excessive inflammation and thereby to reduce the cell mortality in the inflammatory sites; Highlights in our technology/products1. Well tuned preparing technique;2. Therefore, sustained and good quality of cell preparation.
CD8 T细胞治疗技术是从癌症患者的血液中分离出CD8 T细胞，在体外经独特的负载肿瘤抗原肽的人工抗原提呈细胞（APC）高效诱导激活分化，成为具有特异靶向性杀伤功能的CD8毒性T细胞(CTL)，经体外扩增后回输到人体以杀灭体内肿瘤细胞，以及调节和增强人体自身的抗肿瘤的免疫功能。人工抗原提呈细胞能**限度负载抗原肽，有效刺激CD8 T细胞成为肿瘤特异性的CD8毒性细胞，发挥杀伤肿瘤细胞的功能。临床试验数据已证明经人工抗原提成细胞诱导的特异性CD8 T细胞治疗的安全性和有效性（美国已完成二期临床试验，NCT00512889）。技术特点1. 自主知识产权，已授权（＊＊号：201310439121.1）；2. 用独特的方法发现和确定黑色素瘤和肺癌抗原肽；3. 特异高效的人工抗原提呈细胞株；4. 独特的工艺流程制备肿瘤特异性的T细胞。Tumor specific CD8 T cell therapy Tumor specific CD8 T cell therapy technology includes: 1) separating CD8 T cells from the blood of cancer patients; 2) Inducing and activating subgroup(s) of CD8 T cells by Antigen Presenting Cells (APC) loaded with tumor antigen peptide(s); 3) expanding CD8 toxic T cells (CTL) ; 4) Harvesting CTLs, and infusing back to the donor to kill the tumor cells. Clinical trial data have demonstrated the effectiveness of this technology (clinical trail registration: NCT00512889)。. Highlights in our technology 1. Patented technology involved (patent No：201310439121.1)；;2. With a unique method to identify tumor antigen peptides; 3. Employing an artificial Antigen Presenting Cell lines, which allows for higher density loading of the tumor antigen peptides ; 4. Unique protocol for preparing tumor targeting T cells
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）是在体外构建一个嵌合基因，包括识别肿瘤抗原的单链抗体可变区的基因片段和T细胞激活辅助因子的基因片段,然后通过转导的方法转染患者的T细胞，即“重编码”患者的T细胞，使其表达嵌合抗原受体(CAR)。经体外培养生成大量肿瘤特异性的CAR-T细胞，回输到患者体内，达到有效识别和杀伤肿瘤细胞的目的。技术特点l 靶点不受MHC的限制；l 识别靶分子的亲和力强，有效捕捉癌细胞；l 可设计成多靶点的CAR基因，减少或者消除细胞因子释放症的副作用；l 具有免疫记忆功能。CAR-T Technology Chimeric antigen receptors T cells (CAR-T) designates the technology that engineers receptors (usually single chain monoclonal antibody plus the sequence of T cell costimulatory domains) and expresses them on T cells. Thus constructed CAR-T cells specifically recognize and kill tumor cells, as demonstrated in vitro and in vivo. Technical features1. Targets are not restrained by MHC, broad-spectrum indications2. Strong affinity to the target molecules on cancer cells, efficient killing of cancer cells in culture or in circulating system;3. can be designed to multiple target points and more accurate, to reduce side effects of cytokine release 4. With immune memory function
我们的TCR-T技术是利用我们独特的人工抗原提成细胞技术制备肿瘤特异性的CTLs, 然后从分离得到的单个抗原肽-Tetramer阳性的CTL细胞中测定其基因顺序。运用DNA重组技术将克隆得到的高亲和性的TCRα和β链基因片段插入到逆转录病毒或慢病毒等基因转导载体中。通过不同基因转导技术将TCR基因转导至外周血T细胞，使其表达抗原特异性TCR，成为能够特异性识别肿瘤抗原的CTL，体外扩增并回输病人，达到体内杀死肿瘤细胞的作用。我们目前选择的靶分子是NY-ESO-1，全称New York esophageal squamous cell carcinoma 1，是肿瘤-**抗原（cancer-testis antigens, CTA）家族重要成员之一。NY-ESO-1具有诱导体液免疫应答的能力, 也具有激活CD4 +和CD8 + T淋巴细胞的能力, 是到目前为止被发现的免疫原性＊强大的肿瘤特异性抗原。NY-ESO-1在多种肿瘤细胞中都有表达，包括黑色素瘤、食道癌、膀胱癌、肺癌等。但 NY-ESO-1 在除**组织以外的正常组织不表达，**组织不表达 MHC I 类及 II 类分子，所以不会被 T 细胞识别杀伤。正是由于这一特征，NY-ESO-1 成为了肿瘤免疫治疗研究的热点。技术特点l 保持TCR和共刺激因子相互作用的天然结构，既保留信号激活的强度，又保证了强度的控制，因而更强，更有效地激活重新编程的T细胞，也具有一定的安全性；l 高效的特异TCR克隆选择系统；l 特异TCR在CTL细胞表面的高密度表达，提高了对肿瘤特异识别和杀伤作用。TCR-T Technology Our TCR-T technique is featured by using the patented artificial antigen presentation system to prepare tumor specific CTL cells. The sequences coding for TCRα and βsubunits are decoded and cloned from antigen peptide-Tetramer positive cells. The TCRα and β gene will then be inserted into retroviruses or lentiviruses derived vectors and transduced into peripheral blood derived T cells for high expression of antigen-specific TCR to become tumor-specific CTL clone (TCR-T) and to obtain potent tumor cell killing activity. Currently, we are focused on target molecule NY-ESO-1 (New York esophageal squamous cell carcinoma 1), an important member of cancer-testis antigens (CTA) family. NY-ESO-1 can induce humoral immune response and activate CD4+ and CD8+ T-lymphocytes. NY-ESO-1 is widely expressed in a variety of tumor cells such as melanoma, esophageal cancer, bladder cancer, lung cancer and exhibits, thus far, strongest immunogenicity among all tumor-specific antigens. NY-ESO-1 has not been detected in normal tissues except in testicular tissue. Testis cells do not express MHC-I and MHC-II molecules, thereby escaping T cell attack via NY-ESO-1 target. This unique property makes NY-ESO-1 a hotspot in tumor immunotherapy research.Technical features1. Maintaining the natural structure of TCR for proper interaction with cofactors, not only maintains the strength of activation signal, but also ensures the control of activation strength, and thus manifests safety2. Efficient and specific system of TCR cloning and screening3. Higher expression of specific TCR enables CTLto recognizie and kill tumor cells with more efficiency
双特异性抗体是含有两种特异性抗原结合位点的双功能抗体。我们通过化学交联法将抗CD3单抗与曲妥珠单抗交联，获得了对肿瘤细胞和淋巴细胞的双向识别作用的双特异抗体。此双特异性抗体一方面通过CD3单抗识别CIK细胞；另一方面，通过曲妥珠单抗识别肿瘤表面HER2受体。在DC-CIK细胞体外诱导、培养的**阶段加入该双特异抗体，双特异抗体即通过抗CD3抗体结合到CIK细胞表面，CIK细胞回输到体内后，其表面的双特异抗体将CIK细胞靶向募集到肿瘤细胞表面，从而提高CIK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤活性。技术特点l 制备技术相对简单；l 利用抗体-抗原的强大亲和力，大大提高DC-CIK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤机会。Bispecific antibody / DC-CIK technologyA bispecific antibody is a bifunctional antibody that contains two specific antigen binding sites. We cross-linked anti-CD3 monoclonal antibody with trastuzumab by chemical cross-linking, and obtained bi-specific antibodies for bi-directional recognition of tumor cells and lymphocytes. This bispecific antibody recognizes CIK cells via CD3 target and recognizes tumor cells via HER2 receptor. In the final stage of DC-CIK cells culturing, the bispecific antibody was added and binds to the surface of CIK cells through anti-CD3 antibody. After transfusion, the cells were recruited to tumor cells through bispecific antibody, thereby enhancing the recognition and killing activity of CIK cells to tumor cells. Technical features1. The preparation technique is relatively simple 2. The strong affinity of antibody to antigen greatly improves the DC-CIK cells on tumor cell recognition and killing opportunities
将已构建的插入IL-24等细胞因子编码基因的溶瘤病毒，转染到体外诱导的CIK细胞内，通过特殊的基因改造，使溶瘤病毒在CIK细胞内增殖但不破坏CIK细胞，然后向患者体内回输CIK细胞，使融瘤病毒特异性导向肿瘤细胞，在其内大量复制并＊终摧毁肿瘤细胞。技术特点l CIK细胞本身具有非MHC限制性的非特异性免疫杀伤作用，对肿瘤细胞有杀伤活性；l 通过CIK细胞携带溶瘤病毒并释放到肿瘤细胞内，使溶瘤病毒特异性导向肿瘤细胞，并发挥溶瘤活性；l 插入在溶瘤病毒基因组的细胞因子基因随着病毒的扩增在肿瘤细胞内表达，并释放细胞因子，直接发挥抗肿瘤活性；l CIK细胞作为载体向肿瘤细胞导向溶瘤病毒，减少溶瘤病毒直接注射被机体免疫系统的清除以及副作用； 因此这种溶瘤病毒与CIK免疫细胞的联合治疗法比单一的细胞治疗或溶瘤病毒治疗具有更高的特异性和杀伤活性。Oncolytic virus / CIK technologyThe oncolytic virus integrated with IL-24 and other cytokine genes was transduced into CIK cells. The genetically modified oncolytic virus would proliferate in CIK cells without destroying CIK cells. The virus harbored CIK cells were then transfused to the patient, specifically targeting the oncolytic virus to tumor cells, and ultimately destroy the tumor cells. Technical features 1. CIK cells possess non-MHC-specific and nonspecific cytotoxicity against tumor cells; 2. Oncolytic virus carried in the CIK cells would be targeted to, released into and then more efficiently kill the tumor cells;3. The cytokine gene integrated in the genome of the oncolytic virus is expressed in the tumor cells along with the expansion of the virus, which directly develop the antitumor activity. 4. Using CIK cell as carrier of oncolytic virus helps to reduce the clearence of virus by receptor immune system and otherwise some side effects caused by naked virus injectionTherefore, the combination of the oncolytic virus and CIK immune cells has a higher specificity and killing activity than CIK or oncolytic virus alone.
“直到不久前，癌症的治疗基本上还是不成功的，除了对少部分癌症类型。而目前一个令人振奋的新的治疗技术，即依赖免疫应答的免疫治疗技术，对许多种不同的癌症都取得了显著的治疗效果。” 澳大利亚悉尼Garvan医学研究所教授，2015年美国免疫学会终身成就奖获得者，美国免疫学会前主席（1998-2002） 乔纳森.斯皮纶在2016年5月26日在上海第二军医大学学术交流中心召开的“上海国际**医学高峰论坛”上，接受记者专访谈到如何看待免疫细胞治疗癌症的前景时如是说。 澳大利亚悉尼Garvan医学研究所教授，2015年美国免疫学会终身成就奖获得者，美国免疫学会前主席（1998-2002） 乔纳森.斯皮纶 本次“上海国际**医学高峰论坛”是由中国科学院生物物理所、中国医药城、上海宇研生物技术有限公司共同主办，上海政协副主席李逸平、中国科学院院士刘新垣、中国科学院上海生化与细胞所研究员景乃禾、华东师范大学生物医学工程与技术研究所所长俞磊教授、国家“千人计划”特聘专家金刚教授、国家“千人专家” 范建兵教授等15位国内外众多知名学者在肿瘤免疫细胞治疗、干细胞治疗、免疫检验点抗体、肿瘤基因检测、溶瘤病毒及基础免疫学等方面的领域展开深入探讨。上海市卫计委科研处负责人等300余位专家学者参加了会议。 在国外的研发如火如荼 新成果不断涌现 近日，有关“魏则西”事件持续发酵，政府有关部门积极应对，媒体对肿瘤免疫治疗质疑者有之，否定者有之，各种信息将肿瘤免疫治疗推上了舆论的焦点。本次会议是在一个特殊的环境条件下召开的，目的就是邀请全球业内专家用科学的态度来对待细胞治疗技术的看法，其所传递的信息充分地说明：肿瘤免疫治疗非但不是发达国家淘汰的技术，反而是发展非常迅速、非常具有潜力的领域。 在会上，乔纳森. 斯皮纶教授在接受记者采访时介绍了他的**研究成果，他说，目前国外在该领域的研发可以说是如火如荼，新的成果不断涌现，谈到免疫细胞治疗癌症的基本思路时，他说：“癌症的发生是因为病人身体内的一些分子发生了变异。这些变异要是能被人体的免疫系统所识别，就会特异地激活免疫系统而激活的免疫系统就会对癌细胞实施攻击，这就是所有癌症免疫疗法的基础。” 近日，免疫细胞治疗的临床实践不断有喜讯传出，德克萨斯大学安德森癌症研究中心兼任癌症医学都免疫学系教授、癌症医学部，黑色素瘤肿瘤医学系教授余嘉诚在会上介绍说：“现今所有的新型治疗更多的是处于临床试验，我们的目标是将这些方法应用到尽可能多的癌症种类。在过去的二十年，甚至在过去的五年中，我们已经学到了很多关于如何用T细胞去治疗癌症：发展在实验室里培养T细胞的方法，使得T细胞在病人体内存活时间长，性能稳定，能有效杀死癌细胞。尽管我们的研究起始于黑色素瘤，皮肤癌的一种，但是我们可以将原理延伸到其它类型的癌症。要实现这样的目标，我们需要为T细胞找出那些癌的靶分子，如此我们便可能将我们在一种癌症上得到的经验应用到其它种类癌症。” 德克萨斯大学安德森癌症研究中心兼任癌症医学都免疫学系教授、癌症医学部，黑色素瘤肿瘤医学系教授余嘉诚 癌症免疫治疗中主要有以下策略和方法 余嘉诚教授认为：“首先主要关注的是T细胞，一种血液细胞，它能识别肿瘤细胞上的目标分子，进而杀死肿瘤细胞，继而激活起免疫系统的其它成分。目前在使用中的T 细胞至少有两种来源。其一，从肿瘤中分离T细胞，但是往往需要经过浓缩才能使用；其二，通过基因工程方法对T细胞受体进行改造后使用；第三种是从病人外周血得到，这样就不需要取肿瘤组织，也不需要对T细胞进行修饰，只是需要找到特殊的方法分离肿瘤杀伤T细胞。当然还值得一提的是其它的免疫成分也需要关注，它们也具有重要的抗肿瘤功能。” “魏泽西”事件打击了中国的投资者信心 本次会议的主持人、上海宇研生物技术有限公司（简称“宇研”）总经理张世明博士在接受记者专访时说：“细胞治疗技术给许多疑难病症的治疗，尤其是对癌症的治疗带来新的希望，但是细胞治疗技术的研发和临床试验需要大量资金的支持。由于‘魏泽西’事件产生的后续效应，原来无条件准入临床的细胞治疗技术突然被一律叫停，这对于清理细胞治疗的混乱现象（市场）虽然必要，但也产生了副作用，由此，极大地动摇了投资者的信心，造成了大量资金退出这个领域或是冻结注入，使细胞治疗技术的研发受到很大的打击，与国际上细胞治疗技术的研发和临床研究正处于如火如荼的旺势形成极大的反差。” 上海宇研生物技术有限公司总经理张世明博士 张世明以“宇研”为例，介绍了其目前研发企业的状况。他说：“‘宇研’是一家专业从事细胞治疗技术研发的公司，它的前身是中科英达公司，其DC-CIK治疗技术源于中科院细胞生物学研究所，通过20余年积累的研究成果，得到国家**的DC-CIK治疗技术临床试验批文。该公司还申请了6项细胞治疗技术方面的＊＊，其中的“用于治疗肺癌的CD8毒性T 淋巴细胞及其制备方法”已获得＊＊证书(zl2013 1 0439121.1)。该＊＊公开了利用人工构建的昆虫抗原递呈细胞的技术结合肺癌肿瘤肽检定的技术，构建负荷肺癌肿瘤抗原的人工抗原递呈细胞，体外激活CD8毒性T 淋巴细胞，向肺癌细胞发动多靶点的特异攻击，有效地杀伤肺癌细胞。其技术已经完成了临床前的实验，希望能尽快地进入临床试验” 让更多民众了解真相 政府管理部门严管市场 海龟博士张世明在曾几十年在美国从事该领域的研究，他坚信这项技术在国内发展的前景广阔，于是选择了“宇研”这家获得国家**的DC-CIK治疗技术临床试验批文的企业，他说：“首先，普通百姓对细胞治疗技术缺乏科学的认识，政府相关部门有必要扩大科普宣传，否则，会造成误解与不必要的恐慌；其次国家管理部门应该参照先进国家对细胞技术临床试验和应用的管理方法，尽快出台相关政策规范鱼目混杂的市场，为细胞治疗技术的科学性正名，重新树立投资者的信心，推动细胞治疗技术研究和应用的进程；同时可以让细胞治疗技术的研发和临床研究进入规范的轨道，保证给患者提供质量可靠的细胞治疗产品。 尊重中国科学家的研究成果 在会上，研究该领域出身的上海市政协副主席李逸平说，“**医学既要准确又要个性化，**还是要得到国家药监部门和卫生医疗部门的认可，才能完整地、成熟地、正式地用于患者的治疗，这个过程非常地艰辛。可喜的是，今天我们看到了中国的科学家，特别是在座的很多的科学家、科技工作者和临床医生们孜孜不倦地在努力，进展还是比较迅速的，所以创新的思想和科学工作应当得到社会的广泛的支持，而科学家和医务工作者，包括企业、生产者的这方面的成果也应当得到尊重。” 上海市政协副主席李逸平 当前，我国肿瘤免疫治疗领域存在整体研发能力参差不齐、相关标准体系不完善、质量体系不健全、成果转化率低等问题。对于免疫治疗，我们要充分认识到其优势和局限性，以及规范治疗在获得满意疗效中的关键意义。免疫治疗是一个有明确循证医学证据的可靠的抗肿瘤治疗手段，并不是过时的疗法，但需针对适应症开展规范治疗。除临床上规范治疗外，还应当加强行业监管力度、制定严格的质控标准、建立严格的准入制度、规范临床试验与应用，确保我国免疫治疗事业健康有序的发展。肿瘤免疫治疗具有极大的潜力，甚至有望为肿瘤治疗带来一场革新。我们必须认识到，该领域也还有很多问题亟待解决，但我们相信免疫治疗在恶性肿瘤的综合治疗中将发挥重大的作用。 呼吁全社会正确对待给予足够重视 上海市政协副主席李逸平呼吁说：“我今年来参加此次会议，主要目的就是呼吁全社会对此给予足够的重视，今天我们这个领域的科学家、科学工作者、医务人员、医药代表以及医药企业各方面集聚一堂，在这个领域进行充分地交流探讨，一定会迸发出新的思想火花，推进这个领域大踏步地前进，目的只有一个，就是造福于广大的患者，造福于人类。” 从事免疫细胞和干细胞相关研发和生产者要目标一致充满信心 中国科学院院士、乌克兰科学院外籍院士、第三世界科学院院士、中科院上海生物化学与细胞生物学研究所刘新垣在会上说：“**医疗其实是个既古老又现代的概念。说它古老，是因为长期以来我国中医药实践中的辨证施治、对症下药就体现了这个理念；说它现代，是因为我们今天不仅赋予了这样的理念一个明确的称谓和更为丰富的内涵，这得益于现代生物医学的研究成果，尤其是大数据库的建立，使得**医疗的实践有了更为坚实的科学基础和实现的可能。**医疗已经成为指导当下及今后生物医学研究和临床医学实践的准则和努力方向。免疫治疗和干细胞治疗就是这个大概念指导下的一个具体实践的领域。不论是从事生物医学基础研究的研究人员，还是从事临床医学实践的工作者，或是从事免疫细胞和干细胞相关产品研发和生产的企业家，我坚信，我们的目标是一致的：那就是为了战胜疾病，提高人类的健康。”(马晓岚) 中科院上海生物化学与细胞生物学研究所刘新垣 背景链接： 肿瘤免疫疗法其中很重要的一方面是肿瘤的免疫细胞疗法。免疫细胞疗法在临床上的应用从刚开始的LAK疗法、CIK疗法、NK疗法、DC疗法、DC-CIK疗法、肿瘤浸润T细胞疗法（TIL）、TCR-T疗法，以及到现在的CAR-T疗法、CAR-NK疗法。各种免疫疗法风起云涌，进行的如火如荼，尤其是CAR-T、TCR-T疗法。免疫细胞治疗要分不同的阶段，不同的疾病类型，不同的单位，不能一概而论。虽然现在免疫细胞治疗存在这样那样的缺陷，不过随着科技的进步，这项技术也是在不断的完善。 肿瘤的特异性免疫细胞治疗是肿瘤**治疗的一个重要方面，是未来肿瘤治疗的方向。它是通过用自体的免疫细胞来调节自身免疫功能，达到清除肿瘤细胞的目的。但是，确定肿瘤特异表达的抗原，提高体外培养的特异性 T 细胞的数量和减少肿瘤微环境对 T 细胞的抑制作用是提高这种疗法**性的关键。为解决这些关键问题：1）首先用多学科方法的联合应用确定肿瘤抗原肽；2）用确定的肿瘤抗原肽负载到独特的抗原提呈细胞，再刺激 CD8T细胞产生肿瘤特异的 CTL；3）从肿瘤特异性的 CTL 中克隆高亲和性的 TCR 基因；4）用克隆到的 TCR 转染经基因编辑技术CRISPR/CASE-9 敲除 PD-1 的 T 细胞；5）检测 TCR-T 的活性。这样建立起来的 TCR-T 细胞能精确靶向并杀死肿瘤细胞，为肿瘤患者带来福音。 CAR-T，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，因为在治疗复发难治性急性白血病（r/r B-ALL）取得了显著而惊人的疗效（CR>90%），而被认为是一个颠覆性的有希望根治肿瘤的治疗技术。 CAR-T技术在临床治疗B-ALL取得惊喜的治疗成果的同时， 也出现了一些重要的问题。所以在能临床推广CAR-T治疗r/r B-ALL前，完善CAR-T技术和治疗方案是必须的。 癌症的溶瘤病毒治疗和癌症的基因治疗过去被全球广泛地进行了研究，但一无所成，至少未取得突破性成果。将抗癌基因加到溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）（这就是OV-gene）也叫癌症的靶向基因–病毒治疗（简称为CTGVT），它将癌症的基因治疗和癌症的溶瘤病毒治疗二者结合起来了，其结果是，CTGVT（OV-gene）的抗癌效果都象是着了魔似的增加了数十近100倍，这是过去无人问津的全新抗癌策略。 免疫检查点（immune checkpoint）分子在维持自身免疫耐受、调节生理免疫应答的强度和持续时间以避免引起组织损伤方面起着重要作用。然而，肿瘤利用某些免疫检查点通路以逃避免疫杀伤细胞的攻击从而产生免疫抵抗性（immune resistance）。因此抑制这些肿瘤免疫逃避相关的免疫检查点通路可以产生有效的肿瘤免疫治疗作用， TIM-3是一种T细胞抑制性受体，许多实验证明TIM-3可能是一有效的肿瘤免疫治疗靶标。在前期临床实验中TIM-3特异性单克隆抗体单独或与PD-1抗体合用可显著引起小鼠肿瘤模型中肿瘤的抑制和消退。TIM-3抗体将是一种新的抗肿瘤免疫检查点特异性抗体药物。 液体活检（liquid biopsy）是MIT Technology Review 杂志发布的2015年度十大突破技术之一，有望用于疾病的早期诊断、动态监控、病情追踪、疗效评估和预后判断，是当前转化医学研究的热门新兴领域, 并将成为“**医疗”的重要组成部分。该技术通过提取分析病人血浆中的游离DNA (cell-free DNA, cfDNA)， 以无创的方式来获取诊断生物标志物信息, 让病人摆脱了传统组织活检所带来的痛苦，并可大大提高检测的灵敏度和准确性，**疾病诊断进入新的时代。 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是严重危害人类健康，特别是老年人身体健康和生活质量的重大疾病。目前，AD的治疗主要依赖于药物来延缓认知功能的衰退，效果非常有限。近年来，基于多能干细胞的细胞替代治疗在神经退行性疾病上的应用取得一定进展，然而多能干细胞在AD细胞替代治疗中的应用还少有研究。已有的研究证实，与认知活动密切相关的基底前脑胆碱能神经元（Basal forebrain cholinergic neuron，BFCN）的功能异常和丢失是导致AD病人认知功能障碍的重要原因，因此BFCN可能具有改善AD认知功能障碍的潜能。该项研究将有助于探讨多能干细胞来源的基底前脑胆碱能神经元用于阿尔兹海默病细胞治疗的可行性，并为基于多能干细胞的阿尔兹海默病细胞替代治疗提供理论依据。
导语：免疫细胞要在“茫茫细胞海”中找到要那些需要被消灭的对象比如肿瘤细胞，犹如“大海捞针”，不是那么容易。但是，当茫茫大海中存在那些指引它们“航线”的“指示灯”或是“信号塔”，告诉免疫细胞如何**地找到肿瘤细胞，那效果就大相径庭了。转化医学网在由中科院生物物理所，中国医药城和上海宇研生物技术公司*近联合主办的上海国际**医学高峰论坛上采访了上海宇研生物技术公司**科学家施炜星教授， 试图从肿瘤标志物为出发点，探讨肿瘤**免疫细胞治疗的可能性。免疫细胞治疗的基本思路施炜星教授表示，免疫治疗就是通过调节机体本身的免疫系统，增强免疫力来消除或抑制肿瘤。免疫细胞疗法是众多免疫疗法中的一种，主要是指T细胞治疗。所以，免疫细胞治疗的基本思路就是要么在机体内将T细胞激活，比如曹雪涛教授开展的已进入临床三期的DC疫苗；要么体外培养外周血T细胞（没有杀伤肿瘤功能的T细胞），并对其在体外进行“再教育”，让其变成具有特异性识别和杀伤肿瘤细胞功能的T细胞，然后回输到病人体内发挥功效，比如CTL治疗，TCR-T和CAR-T。揭开肿瘤标志物的神秘面纱施炜星教授表示，T细胞在茫茫的细胞中要寻找到肿瘤细胞，并有效地将其消灭，肿瘤细胞上需要有重要的“指示灯”或是“信号塔”，那么这个“指示灯”和“信号塔”就是我们所说肿瘤特异表达的抗原， 也就是肿瘤的Biomarker（肿瘤标志物）。这个肿瘤标志物是肿瘤特有的，是要让T细胞知道肿瘤细胞上有哪些“特征”，以方便它们相互作用，这就形成了T细胞的特异性识别。因此我们可以根据不同肿瘤细胞的特异性抗原来定制相应的药物或治疗方案，针对性比较强，作用效果一般高于广谱性药物或非特异性细胞治疗；但由于肿瘤的异质性，肿瘤抗原的表达即使对同一种肿瘤但在不同个体中也会有差异， 这对一些肿瘤的免疫治疗会产生免疫逃逸，也会让药物的研发和治疗方案的制定难度系数增高。因此，肿瘤标志物的确定对于肿瘤的治疗和诊断意义重大。目前，上海宇研生物技术公司有多项与**医疗有关的研发项目， 包括肿瘤抗原肽确定的项目。 我们将利用多学科（生物化学，质谱，生物信息和免疫学）联合应用的方法，从肿瘤组织中分离和确定肿瘤特异表达的抗原肽， 进而推断出肿瘤新抗原（neoantigen），其中用免疫学方**证是很重要的一个方面。它是利用独特的人工抗原提呈细胞株携带抗原肽在体外产生肿瘤特异性CTL的方法。我们已获得美国强生制药公司授予的这个技术的＊＊使用权， 它是在国内外都处于＊＊的一项独特的技术。另外，上海宇研生物技术公司*近又与裕策生物技术公司（一家专门从事发现和确定肿瘤新抗原的生物技术公司）签订战略合作协议，共同开展肿瘤抗原肽确定的项目。宇研和裕策的合作， 将分别从蛋白质组分层面和基因组分层面来寻找肿瘤新抗原，目标是共同一致的，就是早日揭开肿瘤标志物的神秘面纱。CAR-T细胞的有效性施炜星教授表示， 肿瘤的免疫细胞治疗前景广阔。在*近举行的世界肿瘤治疗和创新的高峰论坛上，免疫细胞治疗被评为**有颠覆性的十二项创新技术的首位。现在有些人并不了解免疫细胞治疗，认为好像所有的免疫细胞治疗都存在毒性副作用。其实，一些免疫细胞治疗比如CTL治疗，并不存在这个问题， 讨论较多的关于CAR-T细胞的一些副作用也已得到解决。CAR-T疗法因为June教授治疗了身患急性淋巴细胞白血病的Emily Whitehead而一战成名， 当然，CAR-T本身存在的一些技术问题我们也必须要面对，因为这些技术问题往往是决定患者治愈效果好坏的关键因素。这些技术问题包括：1）脱靶毒性；2）治疗靶点的选择；3）对实体瘤治疗效果较差；4）基因运载系统生物安全性及基因运送的有效性；5）插入突变；6）炎症反应；7）细胞质量；8）成本；9）复发率高。了解了CAR-T的这些主要技术难题，我们就可以逐一攻破。比如说脱靶毒性以及靶点的选择，那我们就可运用前面提到的确定肿瘤新抗原的方法来寻找新的、更有效的靶点，或是CAR-T治疗跟抗体药物联合使用；如何增强实体瘤方面Jonathan教授也给出了相应的策略，一方面，跟其他疗法联合使用，先将实体瘤微环境的“阀门”打开，这样方面CAR-T的进入；另一方面，与细胞介素、抗体类药物等联合使用，来治疗难治性肿瘤。上海宇研生物技术公司也有CAR-T治疗的研发项目，并研发出针对一些特殊靶点的CAR-T细胞，希望尽快能进入临床试验。关于肿瘤免疫细胞治疗的新构思——TCR-T施炜星教授表示，肿瘤的特异性免疫细胞治疗是肿瘤**治疗的一个重要方面，未来肿瘤治疗的方向。它是通过用自体的免疫细胞来调节自身免疫功能，达到清除肿瘤细胞的目的。但是，确定肿瘤特异表达的抗原，提高体外培养的特异性T细胞数量和减少肿瘤微环境对T细胞的抑制作用是提高这种疗法**性的关键。我们的TCR-T项目是从这几方面来解决的：1）多学科方法联合应用来确定肿瘤的抗原肽；2）用确定的肿瘤抗原肽负载到独特的抗原提呈细胞，再刺激CD8T细胞产生肿瘤特异的CTL；3）从肿瘤特异性的CTL中克隆出高亲和性的TCR基因；4）用克隆到的TCR转染经基因编辑技术CRISPR/CAS-9敲除PD-1的T细胞；5）检测TCR-T的活性。上海宇研生物技术公司的CTL平台技术将为克隆肿瘤特异性的TCR，进而为TCR-T治疗提供有效的方法和途径，这样建立起来的TCR-T细胞能够**靶向并杀死肿瘤细胞。我们也盼望与国内的同行们在这一领域不断探索，为肿瘤患者带来福音。施炜星教授简介中科院上海生物化学研究所博士，美国加州大学**亚哥分校博士后，中组部国家千人计划特聘专家，江苏省“双创人才”，浙江理工大学生命科学学院教授。 1997-2013年在美国Johnson& Johnson制药公司从事肿瘤的特异性免疫细胞治疗；2013年出任上海宇研生物技术公司技术**科学家，专注在肿瘤的CTL治疗的研发； 2015年起兼任江苏西迪尔公司总裁， 专注在肿瘤CAR-T细胞治疗联合基因编辑技术。施炜星教授在肿瘤免疫细胞治疗方面经验丰富，也是在美国较早开展**T细胞治疗肿瘤研发和临床应用的科学家之一，并构建了确定肿瘤标志物的平台， 运用独特的抗原递呈细胞携带肿瘤抗原技术建立了免疫细胞治疗肿瘤的技术平台。目前研究的领域涉及到肿瘤的CAR-T细胞治疗和TCR-T细胞治疗的研发和临床试验。
免疫细胞学疗法将突破肿瘤治疗新发展 日前，由中国医药城、中科院生物物理所、上海宇研生物技术有限公司主办的“2016上海国际**医学高峰论坛”在第二军医大学学术交流中心举行。本次论坛围绕肿瘤免疫细胞治疗、干细胞治疗、免疫检验点抗体、肿瘤基因检测、溶瘤病毒及基础免疫学的问题展开讨论。 肿瘤免疫细胞疗法将获全新发展 美国免疫学会前主席、2015年美国免疫学会终身成就奖获得者Jonathan Sprent 教授认为，肿瘤免疫疗法中很重要的一方面就是肿瘤的免疫细胞疗法。免疫细胞疗法在临床上的应用从刚开始的LAK疗法、CIK疗法、NK疗法、DC疗法、DC-CIK疗法、肿瘤浸润T细胞疗法（TIL）、TCR-T疗法，到现在的CAR-T疗法、CAR-NK疗法，可谓风起云涌。 事实上，从**医学的角度来看，免疫细胞治疗要分不同阶段，不同疾病类型以及不同的单位，不能一概而论。虽然免疫细胞治疗存在一定缺陷，但随着科技进步，这项技术也将不断完善。 同济医院血液科主任梁爱斌教授认为，肿瘤的特异性免疫细胞治疗是肿瘤**治疗的一个重要方面，也是未来肿瘤治疗的方向。它通过用自体的免疫细胞来调节自身免疫功能，达到清除肿瘤细胞的目的。确定肿瘤特异表达的抗原，可以提高体外培养的特异性 T 细胞的数量，并减少肿瘤微环境对 T 细胞的抑制作用，提高这种疗法的**性。 梁爱斌教授介绍，在如今的技术上，首先会用多学科方法的联合应用确定肿瘤抗原肽；用确定的肿瘤抗原肽负载到独特的抗原提呈细胞，再刺激 CD8T细胞产生肿瘤特异的CTL；从肿瘤特异性的 CTL 中克隆高亲和性的 TCR 基因；用克隆到的 TCR 转染经基因编辑技术敲除T 细胞；**则是检测 TCR-T 的活性。这样建立起来的 TCR-T 细胞将能精确靶向，并杀死肿瘤细胞。 华东师范大学教授，生物医学工程与技术研究所所长俞磊表示，CAR-T即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，在治疗复发难治性急性白血病 （r/r B-ALL）取得了超过九成的显著疗效，被认为是一个颠覆性的治疗技术。但是这一技术在临床治疗取得惊喜治疗成果的同时，也出现了一些重要的问题。因此，在大规模的临床推广前，必须要进行技术和治疗方案的完善。 自古“对症下药”即是**医疗 本次大会主席、中国科学院院士刘新垣表示，我国中医自古就有“对症下药”的理念，这其实就是**医疗。**医学已经成为当下临床医学和生物医学研究的方向；不管从事生物医学基础研究的学者，还是从事临床的医生，其目标是一致的，那就是向疾病发出挑战。 刘新垣院士说，癌症的溶瘤病毒治疗和癌症的基因治疗过去被全球广泛地进行了研究，但一无所成，至少未取得突破性成果。将抗癌基因加到溶瘤病毒，也叫癌症的靶向基因–病毒治疗，其结果是，抗癌效果像是着了魔似的增加了数十近100倍，这是过去无人问津的全新抗癌策略。 浙江理工大学生命科学学院教授吴炯认为，免疫检查点分子在维持自身免疫耐受、调节生理免疫应答的强度和持续时间，以避免引起组织损伤方面，起着重要作用。然而，肿瘤利用某些免疫检查点通路以逃避免疫杀伤细胞的攻击，从而产生免疫抵抗性。因此抑制这些肿瘤免疫逃避相关的免疫检查点通路，可以产生有效的肿瘤免疫治疗作用。目前的研究中发现，TIM-3抗体将是一种新的抗肿瘤免疫检查点特异性抗体药物。 液体活检这一技术则有望用于疾病的早期诊断、动态监控、病情追踪、疗效评估和预后判断，也是当前转化医学研究的热门新兴领域, 并将成为“**医疗”的重要组成部分。该技术通过提取分析病人血浆中的游离DNA，以无创的方式来获取诊断生物标志物信息, 让病人摆脱了传统组织活检所带来的痛苦，大大提高检测的灵敏度和准确性，**疾病诊断进入新的时代。 免疫治疗可应对多种疾病 宇研生物的张世明博士认为，事实上，免疫学的研究不仅仅在肿瘤医学方面受到大家关注，它对多种疾病都有突破性的治疗进展。 中科院上海生化与细胞所研究员景乃禾教授表示，阿尔茨海默病是严重危害人类健康，特别是老年人身体健康和生活质量的重大疾病。目前，它的治疗主要依赖于药物来延缓认知功能的衰退，效果非常有限。近年来，多能干细胞的细胞替代治疗在神经退行性疾病上的应用取得一定进展。已有研究证实，与认知活动密切相关的神经元功能异常和丢失是导致这一疾病的病人认知功能障碍的重要原因，因此这一全新的研究可能具有改善认知功能障碍的潜能。研究将有助于探讨多能干细胞来源的基底前脑胆碱能神经元用于阿尔兹海默病细胞治疗的可行性，并为基于多能干细胞的阿尔兹海默病细胞替代治疗提供理论依据。 张世明表示，总的来讲，免疫治疗具有极大的潜力，甚至有望为肿瘤治疗带来一场革新。但也必须认识到，该领域也还有很多问题亟待解决。当前，我国肿瘤免疫治疗领域存在整体研发能力参差不齐、相关标准体系不完善、质量体系不健全、成果转化率低等问题。对于免疫治疗，要认识其优势和局限，以及规范性治疗在获得满意疗效中的关键意义。 刘新垣院士表示，免疫治疗是一个有明确循证医学证据的可靠的抗肿瘤治疗手段，并不是过时的疗法，但需针对适应症开展规范治疗。除临床上规范治疗外，还应当加强行业监管力度、制定严格的质控标准、建立严格的准入制度、规范临床试验与应用，确保我国免疫治疗事业健康有序发展。他认为，免疫学的研究和临床应用将在未来成为持续的热点。
2016年5月26日，由中国医药城、中科院生物物理所、上海宇研生物技术有限公司主办，转化医学网协办的“2016上海国际**医学高峰论坛”在上海成功举办。本次论坛围绕“肿瘤免疫细胞治疗、干细胞治疗、免疫检验点抗体、肿瘤基因检测、溶瘤病毒及基础免疫学的问题”展开讨论。 本次大会邀请中国科学院院士、乌克兰科学院外籍院士、第三世界科学院院士、中科院上海生化与细胞所教授、课题组长刘新垣院士担任本次大会主席。另外，美国免疫学会前主席、2015年美国免疫学会终身成就奖获得者Jonathan Sprent 教授；中科院上海生化与细胞所研究员、研究组长、博士生导师许琛琦教授；中科院上海生化与细胞所研究员、研究组长、博士生导师景乃禾教授；德州大学安德森癌症中心黑色素瘤肿瘤内科和免疫学系Cassian Yee 教授；上海同济医院血液科主任、博士生导师梁爱斌教授；台湾中央研究院院士，德州大学安德森癌症中心教授洪明奇院士等作为演讲嘉宾出席了本次论坛。 张世明博士宣布大会正式开始，向到来的演讲嘉宾和参会嘉宾表示诚挚的谢意。 上海市政协副主席李逸平致辞，祝愿论坛取得圆满的成功。大会主席刘新垣院士致辞。刘院士讲到，他代表大会主席团和个人向大会的召开表示祝贺。他提到我国中医在很早的时期就有对症下药的理念，这其实就是**医疗。**医学已经成为当下临床医学和生物医学研究的方向；不管从事生物医学基础研究的学者，还是从事临床的医生，其目标是一致的，那就是向疾病发出挑战。下面让我们开始今天愉快的研讨旅程。首先，Jonathan Sprent 教授带来《Immunotherapy with dendritic cell nanovesicles》（应用树突细胞微小囊泡的免疫治疗）的报告。 许琛琦教授带来《通过调节胆固醇代谢增强CD8+T细胞的抗肿瘤反应》的报告。景乃禾教授带来《干细胞治疗在阿尔茨海默症动物模型中的应用》的报告。 Cassian Yee 教授带来了《Adoptive T Cell Therapy : Personalized Strategy for Common Cancers》（过继性T 细胞治疗：肿瘤治疗的个体化战略）的报告。 梁爱斌教授带来《白血病的CAR-T细胞治疗》的报告。 俞磊教授带来了《CAR-T治疗急性白血病复发难治性B-ALL白血病的进展和展望》的报告。 施炜星博士带来了《肿瘤标志物的确定和在 TCR-T **治疗中的应用》的报告。 洪明奇教授带来了《Marker- guided PARP inhibitor therapy and new novel signaling on immuno check point therapy》（标记引导PARP抑制剂治疗和免疫检查点治疗的新的信号通道）的报告。 刘新垣教授带来《一种革命性的癌症靶向基因—病毒治疗策略》的报告。 吴炯教授带来《免疫检查点抗体在肿瘤治疗中的应用》的报告。 徐荻博士带来《溶瘤病毒和双特异抗体提高了免疫细胞对肿瘤的杀伤作用》的报告。 范建兵博士带来《**医疗与无创肿瘤诊断》的报告。 惠利健教授带来《肝癌**医疗：从细胞系到肝癌病人》的报告。 张旭教授带来《HPV**分型和定量分析》的报告。云健康技术负责人带来《基因大数据与**医学》的报告 **医学，自2015年初奥巴马提出，便引来全球医疗相关行业的推崇，这不仅是一股潮流，更是医学/医疗发展的趋势。2016年，我国**医学被纳入“十三五”规划，更是加快**医学发展的步伐。通过人类基因组测序，我们对自身了解更多更全面，更大程度上了解疾病的发生与基因息息相关，如恶性肿瘤、罕见病等。而肿瘤免疫治疗被称为可能终结肿瘤的武器，但现阶段肿瘤免疫治疗不成熟，缺乏大量临床试验，但它却给，尤其是晚期肿瘤病人带来生的希望。2016上海国际**医学高峰论坛的召开为业内人士，包括科研工作者、公司、医生等提供了一次难得的、针对**医学的交流机会。然而讨论的热烈也抵不住时间的流逝，伴随**一场演讲的结束，张世明博士宣布“2016上海国际**医学高峰论坛”圆满闭幕。
